Struktur eines zentralen Bestandteils des menschlichen Immunsystems aufgeklärt

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Ein zentraler Bestandteil des menschlichen Immunsystems ist das NLRP3-Inflammasom. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Infektionen, seine chronische Aktivierung ist aber auch zentral an einer Vielzahl weitverbreiteter Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Multiple Sklerose, Atherosklerose, Gicht und Typ-II-Diabetes beteiligt. Das NLRP3-Inflammasom kommt vor allem in spezialisierten Immunzellen, beispielsweise im Blut, vor. Es ist ein dichter Komplex, in dem mehrere Proteine miteinander interagieren. Ein zentrales Protein in diesem Komplex wird mit ASC abgekürzt. In nicht aktivierten Immunzellen ist es in der gesamten Zelle homogen verteilt. Wird das NLRP3-Inflammasom aktiviert, lagert sich das gesamte in der Zelle vorhandene ASC-Protein im Inflammasom-Komplex zusammen. Unter einem normalen Fluoreszenzmikroskop erscheint das ASC-Protein nach seiner Anfärbung dann als einzelner heller, nahezu runder Punkt. Aufgrund seiner geringen Größe und hohen Dichte konnte man die Struktur des ASC-Specks in Zellen bislang nicht genauer aufklären. In der Fachliteratur werden verschiedene Modelle vorgeschlagen, aber ein umfassendes Verständnis fehlte bislang.

Ein internationales Forscherteam, an dem unter anderem die Forschungsgruppen der LMU-Professoren Don Lamb, Ralf Jungmann und Veit Hornung beteiligt waren, hat nun die 3D-Struktur des ASC-Specks in Zellen mittels verschiedener Methoden der Fluoreszenzmikroskopie visualisiert. Die kürzlich in der Fachzeitschrift iScience veröffentlichte Studie zeigt, dass der ASC-Speck eine amorphe Struktur mit einem dichten Zentrum hat, von dem einzelne Filamente ausgehen. Um die Struktur vollständig anfärben und abbilden zu können, mussten die Forschenden zwei verschiedene Ansätze kombinieren. Die wenig dichte Peripherie des ASC-Specks wurde dabei durch Antikörper und das dichte Innere durch Nanokörper angefärbt.

„Wenn wir nur eine der Anfärbemethoden verwendeten, führte dies zu Artefakten und dadurch zu falsch zu interpretierenden Daten“, so Professor Christian Sieben vom Helmholtz-Zentrum für Infektionsbiologie in Braunschweig. „Durch eine Kombination beider Methoden konnten wir diese Hürde überwinden”, fügt Lamb hinzu. Dies sei eine wichtige Erkenntnis für die Abbildung dichter Strukturen mittels hochauflösender Fluoreszenzmikroskopie im Allgemeinen. Eine elegante Analyse der Mikroskopie-Bilder von sehr vielen ASC-Specks deutet zudem an, dass der Speck, während sich das ASC-Protein in ihm sammelt, kaum größer, sondern vor allem dichter wird. „Unsere Ergebnisse lösen die zuvor bestehenden Kontroversen im Bezug auf die Struktur des ASC-Specks und sind ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur vollständigen Visualisierung des Inflammasoms in Zellen“, meint Dr. Ivo Glück, Erstautor der neuen Studie.

„Diese Ergebnisse konnten nur durch eine Zusammenarbeit weltweit führender Forscher auf dem Gebiet der Fluoreszenzmikroskopie und der Inflammasom-Biologie erreicht werden und sind dadurch ein Paradebeispiel für moderne, interdisziplinäre Forschung, die wichtige Erkenntnisse für beide beteiligten Forschungsrichtungen hervorgebracht hat“, ergänzt Lamb.

Ivo Glück et al.: Nanoscale organization of the endogenous ASC speck. iScience 2023